Publications et conférences
Conférences scientifiques
Avancées liées aux diagnostics du cancer fondés sur le canal TRPV6. 9e Annual Ion Channel Retreat, Vancouver, C.-B., juin 2011. Présentée par J.M. Stewart, ASC, Soricimed Biopharma Inc
Résumé : Les présentations précédant cet atelier, ainsi que d'autres présentations faites ailleurs, ont montré l'application d'une nouvelle plateforme peptide dérivée de la *soricidine dans le traitement de tumeurs humaines dans des modèles animaux grâce à l'action antagoniste sur le canal TRPV6. Un de nos peptides devrait entrer, en 2011, dans la première phase d'essais portant sur le cancer. Aussi, nous avons fourni des premières indications selon lesquelles il peut y avoir des applications diagnostiques des peptides et de la sur-production de canaux TRPV6 dans les cancers du sein, des ovaires et de la prostate, en vue d'augmenter les évaluations traditionnelles des biopsies basées sur des anticorps et des nucléotides.
Nous allons maintenant décrire l'application récente de nos peptides fixant les canaux TRPV6 (série ROS-C) pour détecter et mesurer les tumeurs de l'ovaire et de prostate riches en TRPV6 avec des technologies d'imagerie (en l'occurrence imagerie par fluorescence et IRM). Le marquage fluorescent des tumeurs dans un modèle murin est rapide, montrant un signal maximal à environ 3 heures, ce signal étant de longue durée (au moins 72 heures). En tant qu'amplificateur négatif pour l'IRM, des nanoparticules d'OFS (oxyde de fer superparamagnétique) portant un peptide de série C se lient avidement aux xénogreffes de tumeurs ovariennes humaines dans un modèle murin, permettant à la fois de localiser et de mesurer le volume tumoral.
En raison de la surexpression du TRPV6 dans les cancers épithéliaux, et parce que les cellules cancéreuses produisent diverses structures microvésiculaires, nous avons supposé que la signature du TRPV6 de ces cancers serait transportée par les fluides corporels. Nous étayons cette hypothèse avec des preuves et nous montrons qu'il est possible de détecter des cancers à leurs stades les plus précoces (stades I et II) à partir d'un échantillon de sang en utilisant une mesure à base de nucléotides de l'ARNm de TRPV6 microvésiculaire sans cellule. La quantité d'ARNm de TRPV6 en circulation chez les patients atteints de cancer est nettement plus grande que chez des personnes saines, représentant ainsi un moyen facilement accessible de surveiller ce biomarqueur. Cette surabondance d'ARNm de TRPV6 dans les fluides corporels pourrait permettre de poser un diagnostic précoce.
*La soricidine est le peptide paralytique présent dans la salive de la grande musaraigne.
Rapport de conférence: Saranna Brugger, Marco Garate, Gina Papaianni, Maria Volnoukhin, Chris Zhan, Sikander Gill, Sophia Liang, and Dong Liang, The Ninth Annual Ion Channel Retreat, Vancouver, Canada, juin 27–29, 2011. ASSAY and Drug Development Technologies, 9(6): 1-9.
Cliquez ici pour lire le rapport de conférence (en anglais seulement.)
Nouvel agent anti-cancer fonctionnant par l'intermédiaire d'un mécanisme physiologique ciblé impliquant le canal calcique non sensible au voltage, le TRPV6. 7e Annual Ion Channel Retreat, Vancouver, Canada, 29 juin – 1er juillet 2009. Présentée par J.M. Stewart, ASC, Soricimed Biopharma Inc
Résumé : Il y a environ 10 ans, on a remarqué que les cancers venant de l'épithélium prostatique, du sein et des ovaires présentaient de grandes quantités d'un canal calcique non sensible au voltage, appelé maintenant TRPV6 (Transient Receptor Potential, famille vanilloïde, numéro 6). On a en outre remarqué que la gravité des tumeurs malignes semblait être corrélée au niveau de TRPV6, et que les tissus sains ne présentaient aucun niveau de ce canal, ou des niveaux très faibles. Au cours de la dernière décennie, nous avons découvert l'implication de ce canal calcique dans le cancer et comment il semble déclencher une voie pro-survie médiée par le facteur de transduction NFAT. Également, au cours de la dernière décennie, il a été souligné, à plusieurs reprises, que ce canal ionique pourrait être ciblé en guise d'intervention thérapeutique dans les cancers de ces tissus. Jusqu'à présent toutefois, seuls de faibles antagonistes liés au TRPV6 ont été rapportés.
Dans le cadre d'une étude sur la composante paralytique de la salive d'une musaraigne que l'on retrouve partout dans la partie est de l'Amérique du Nord, appelée la grande musaraigne (Blarina brevicauda), nous avons isolé un peptide de taille moyenne qui est biologiquement bifonctionnel. Ce peptide entraîne la paralysie par l'inhibition des canaux sodiques et inhibe également fortement les courants calciques par le TRPV6. Il s'agit de cette dernière propriété que nous avons pu disséquer à partir du peptide parent et l'utiliser pour vérifier l'hypothèse selon laquelle le TRPV6 fait partie intégrante de ces cancers épithéliaux. Nous rapportons ici la découverte de deux petits peptides, leur efficacité dans l'inhibition du TRPV6 (IC50 ~ 100 à 150 nm) et leur capacité à initier une fermeture de la voie pro-survie présente dans les cancers du sein, des ovaires et de la prostate, résultant d'une augmentation de l'afflux de calcium médié par le TRPV6. Le résultat de l'inhibition spécifique du TRPV6 est l'induction d'un état cytologique, plutôt que d'un état cytotoxique (caractéristique de la petite molécule thérapeutique), réamorçant ainsi la cellule et induisant l'apoptose. Les cellules saines, qui n'ont pas subi une augmentation de TRPV6, ne sont pas beaucoup affectées par le traitement aux peptides. Les nouveaux peptides représentent donc un nouvel agent anti-cancer fonctionnant par l'intermédiaire d'un mécanisme physiologique ciblé. [Remarque : Des travaux ultérieurs indiquent que la CI50 se situe entre 10 et 50 nm]
Nouveau peptide inhibiteur de TRPV6 démontrant une activité contre le cancer des ovaires, in vitro et in vivo. 1er Congrès international sur les canaux TRP, Karolinska Institute, Stockholm, Suède, 2009. TRP Channels from Sensory Signaling to Human Disease, J. M. Stewart, T. T. Ilenchuk, J. A. Blakely, T. W. D. Lutes, C. T. Rice, and K. D. M. Harris. Présentée par J.M. Stewart, ASC, Soricimed Biopharma Inc
Résumé : Nous rapportons le premier inhibiteur significatif de TRPV6 dérivé d'un fragment d'un peptide salivaire paralytique produit par la grande musaraigne (Blarina brevicauda). Dans le cadre d'une étude sur la composante paralytique de la salive d'une musaraigne que l'on retrouve partout dans la partie est de l'Amérique du Nord, nous avons isolé un polypeptide de taille moyenne (54 aa), lequel est responsable de cette paralysie. Nous rapportons ici la découverte de deux petits peptides dérivés, leur efficacité dans l'inhibition du TRPV6 (IC50 ~ 100 à 150 nm), leur capacité à initier l'effacement de la voie pro-survie présente dans le cancer de l'ovaire, résultant d'une augmentation de l'afflux calcique médié par le TRPV6, ainsi que leur capacité à induire l'apoptose. Les cellules saines, qui n'ont pas subi une augmentation de TRPV6, ne sont pas affectées par le traitement aux peptides, comme cela est confirmé par la nature non toxique des peptides. Nous exploitons encore plus la fixation spécifique aux TRPV6 en attachant un marqueur fluorescent au peptide : nous pouvons ainsi détecter les cellules riches en TRPV6. Les nouveaux peptides représentent donc un nouvel agent anti-cancer fonctionnant par l'intermédiaire d'un mécanisme physiologique ciblé. [Remarque : Des travaux ultérieurs indiquent que la CI50 se situe entre 10 et 50 nm]
Présentations générales et conférences
J. M. Stewart, From Curiosity to Clinical Trials, cours magistral donné à des étudiants de cycle supérieur qui font de la recherche, Université Mount Allison, mai 2011.
J. M. Stewart, Over-expression of the calcium ion channel TRPV6 is the focus for a targeted management of ovarian cancer: early detection and treatment, conférence donnée dans le cadre de « Maritech 2010 », à Moncton, en juin 2010 (conférence annuelle des technologistes de laboratoire médical). Moncton, N.-B., Canada.
J. M. Stewart et K. Keirstead, From the Academy to the Street: Barriers to Overcome, atelier de commercialisation organisé par BioAtlantech, mars 2010, Fredericton, N.-B., Canada
J. M. Stewart, The discovery of a novel anti-cancer agent that works through a physiological mechanism targeted at the non-voltage gated calcium channel, TRPV6, conférencier d'honneur, Université Memorial, Conférence des étudiants diplômés de la faculté de médecine, 6 juin 2009. St. John’s, T.-N., Canada.
J. M. Stewart, A Novel anti-cancer agent works through the calcium channel, TRPV6, conférence présentée au personnel de la BC Cancer Agency, 3 juillet 2009, Paetzold Health Education Centre, Vancouver General Hospital, Vancouver, C.-B., Canada
