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Canaux TRPV6 et cancer

Introduction aux canaux TRPV6

    Puisque l'ion calcium est un élément majeur de signalisation dans de nombreux processus cellulaires, sa concentration est très étroitement contrôlée dans les compartiments cellulaires. En 1999, un nouveau canal calcique a été rapporté dans les tubules rénaux du lapin (ECaC; Hoenderop et coll. 1999), lequel a été rapidement suivi par l'identification d'un canal connexe dans l'intestin du rat (CaT1; Peng et coll., 1999). La séquence de ces canaux ressemblait au récepteur de capsaïcine (VR1: récepteur vanilloïde) rapporté plus tôt (Caterina et coll., 1997).

    Les canaux ECaC1 et CaT1 (appelés maintenant TRPV5 et TRPV6, respectivement) ainsi que VR1 (appelé maintenant TRPV1) ont été reconnus comme étant liés à des canaux calciques potentiels du récepteur transitoire (canaux TRP) chez la drosophile, où ils médient la photoréception (Montell, 2003). À ce jour, les mammifères auraient 28 gènes pour les canaux TRP, divisés en six familles : TRPA (ankyrine), TRPC (canonique), TRPM (mélastatine), TRPML (mucolipine), TRPP (polycystine) et TRPV (vanilloïde) (Pederson et coll., 2005; Gees et coll. 2010). Ces canaux se distinguent également des canaux calciques relativement aux tissus excitables (p. ex. nerf, neurone), en ce sens qu'ils ne sont pas potentiel-dépendants.

    Le groupe TRPV, sous-famille des canaux TRP, a fait l'objet de nombreuses recherches. Ce groupe est composé de six membres, allant du TRPV1 au TRPV6. Parmi ces six canaux, les quatre premiers sont plus étroitement liés et possèdent des fonctions de détection de la chaleur, de l'acide, de l'étirement/stress osmotique, de la nociception et de l'intégration du signal douloureux (Li et coll. 2011). Les canaux TRPV5 et TRPV6, quoique clairement liés à leurs quatre premiers cousins, possèdent des propriétés très différentes. En effet, les canaux TRPV5 et TRPV6 sont plus sélectifs pour les ions calcium (p. ex. PCa/P Na ~ 100), comparativement aux quatre autres (1 à ~ 15), et sont constitutivement actifs. L'homéostasie calcique semble être une fonction importante de ces deux canaux. Le canal TRPV5 s'exprime principalement dans les tubules distaux du rein où il récupère le calcium à partir de la pré-urine (Nijenhuis et coll., 2003). Le canal TRPV6, alors qu'il est présent dans les tubules rénaux à des niveaux plus faibles que le canal TRPV5, est prédominant dans l'intestin où il joue un rôle dans l'importation de calcium.

Canal TRPV6 et cancer

    Si des études récentes faites sur des souris knock-out indiquent et renforcent l'implication du canal TRPV6 dans l'homéostasie calcique (Bianco, 2007), la surexpression de ce canal a été rapportée dans des tumeurs malignes humaines. Un rapport antérieur indique que de grandes quantités d'ARNm de TRPV6 ont été mesurées dans une lignée cellulaire du cancer colorectal (SW480) et une lignée cellulaire de leucémie myéloïde chronique (K-562) (Peng et coll., 2000). Wissenbach et coll. (2001) ont rapporté une régulation positive d’ARNm de TRPV6 dans le cancer de la prostate, tandis que Peng et coll. (2001) ont rapporté une élévation significative du messager dans les lignées cellulaires du cancer de la prostate, LNCaP et PC3. Plus frappant encore, Peng et coll. (2001) ont rapporté une corrélation positive du signal ARNm de TRPV6 avec le score de Gleason des tumeurs de la prostate.  Une publication récente (Peters et al., 2012) identifie le TRPV6 comme cible thérapeutique des cancers du sein à récepteurs d'œstrogènes négatifs et démontre qu’une régulation positive du canal revêt de l’importance dans la progression de la maladie.  

     Une approche immunohistochimique visant à déterminer les montants de TRPV6 dans des tissus sains et malins a permis d'élargir les travaux faits précédemment en montrant de petites quantités de protéines dans des tissus exocrines normaux (p. ex. les glandes mammaires, le pancréas, la prostate), mais des quantités très élevées dans les carcinomes du sein, du côlon, des ovaires, de la prostate et de la thyroïde (Zhuang et coll., 2002). Fixemer et coll. (2003) ont élargi et confirmé les corrélations positives entre la surexpression de TRPV6 et les scores de Gleason, le stade pathologique et les extensions extraprostatiques. Des augmentations de TRPV6 ont été rapportées dans des cellules leucémiques de rat (Bodding et coll., 2002) et dans la lignée cellulaire de la leucémie humaine, K562 (Semenova et coll., 2009). Le rôle prédictif du TRPV6 dans les tumeurs malignes de la prostate a été suggéré par l'interprétation selon laquelle les tumeurs TRPV6-positives ont un mauvais pronostic en raison d'une propension à envahir les tissus extraprostatiques (Wissenbach et coll., 2004). Le rôle exact du TRPV6 dans la prolifération d'un cancer n'est pas clair, mais la prolifération, dépendante du calcium, des cellules cancéreuses, a été directement liée à ce canal (Schwarz et coll., 2006). Le rôle des canaux TRP dans le cancer a déjà fait l'objet d'études (Prevarskaya et coll., 2007; Bodding, 2007; Nilius et coll., 2007; Santoni et coll., 2011), et le rôle général des canaux TRP dans la prostate a récemment été examiné (van Haute, 2010).

    Il apparaît maintenant que l'influence de niveaux élevés de TRPV6 dans les cancers implique l'activation du facteur nucléaire des facteurs de transcription (NFAT) des lymphocytes T activés dans des lignées cellulaires de la prostate (Lehen'kyi et coll., 2007) et dans le cancer du sein (Bolanz et al ., 2008). Dans les deux dernières études, la réduction de l'expression du TRPV6 avec interférence de l'ARN a réduit la prolifération et augmenté l'apoptose dans ces lignées cellulaires. SBI a également examiné l'activation d'une des quatre isoformes NFAT (NFATc1) dans les lignées cellulaires du cancer de l'ovaire, du sein et de la prostate, dans des biopsies de tumeurs de l'ovaire et dans des tumeurs de xénogreffes, produites à partir d'une lignée cellulaire du cancer de l'ovaire (SKOV-3) et d'une lignée cellulaire du cancer du sein (T 47D), et a observé l'activation de NFATc1 (déphosphorylation par Ca+2/calcineurine activée par la calmoduline). Une telle activation nécessite des augmentations soutenues de concentrations internes de Ca+2, plutôt que des pics.

Illustration du mécanisme d'action (en anglais).

Canal TRPV6 et cancer : Bibliographie sommaire

Cette bibliographie contient des publications importantes montrant le lien qui existe entre la surexpression du canal ionique TRPV6 et l'oncologie. Les liens actifs mènent soit à un document en format PDF tiré d'un site en libre accès, soit à des extraits publiés sur PubMed.

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