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TRPV6 – Mécanisme d'action dans la progression des cancers

Le canal TRPV6, un membre de l'une des sept sous-familles des canaux TRP, est un canal calcique non sensible au voltage et non dépendant de récepteurs. À l'état sain, il joue un rôle important dans l'absorption de Ca2+ à partir de l'intestin. À l'état pathologique, le TRPV6 joue un rôle clé dans la pathogenèse du cancer, c'est-à-dire la croissance des cellules cancéreuses, leur prolifération, la formation de métastases et la résistance à la mort programmée.

Bien que le rôle précis du canal TRPV6 dans le cancer n'ait pas encore été totalement élucidé, il existe maintenant un modèle viable qui se fonde sur l'augmentation du calcium intracellulaire découlant de la surexpression du TRPV6.

Le TRPV6 joue un rôle clé dans la pathogenèse du cancer

MOA at the Gene and Protein Level

Bolanz, K.A., M.A. Hediger et C.P. Landowski. Mol Cancer Ther, 7(2), p. 271-9, 2008.
Lehen'kyi, V. et al. Oncogene, 26(52), p. 7380-5, 2007.

Une augmentation de l'expression du TRPV6 dans la membrane des cellules normales active les voies précancéreuses en facilitant l'afflux de calcium dans la cellule (1). Les ions calcium se lient à la protéine calmoduline (CaM). Ce complexe active la calcineurine (Calnr) : une phosphatase CaM/Ca2+ activée qui déphosphorolyse et qui active le facteur nucléaire des lymphocytes T activés (NFAT), un facteur de transcription du gène (2). Le NFAT actif se déplace vers le noyau de la cellule où, avec les protéines fos et jun (deux protéines de transcription auxiliaires provenant de « gènes cancérigènes »), il active un certain nombre d'agents procancéreux intracellulaires (3) incluant :

  1. Métalloprotéinase matricielle (MT1-MMP et MMP2) – ces enzymes jouent un rôle central dans la croissance tumorale et dans les processus à plusieurs étapes de l'invasion du cancer ainsi que dans la formation de métastases.
  2. Autotaxine – une phospholipase extracellulaire qui active le récepteur du facteur de croissance (RFC). Les récepteurs du facteur de croissance sont la première étape dans les cellules où commence la cascade de signalisation de la différenciation et de la prolifération cellulaire.
  3. Bcl-2 et BclX – protéines qui bloquent le processus cellulaire normal de la mort cellulaire programmée (apoptose). La résistance à l'apoptose confère aux cellules cancéreuses la capacité de rester « immortelles ».

Selon le rôle clé que joue le TRPV6 dans l'activation de cette voie procancéreuse, toute inhibition de ce canal calcique devrait considérablement réduire la capacité des cellules cancéreuses à se développer, à proliférer, à former des métastases et devrait rendre les cellules moins résistantes aux mécanismes apoptotiques. La surexpression du TRPV6 pourrait également être un mécanisme de protection mis en œuvre par les cellules cancéreuses pour éviter la mort cellulaire apoptotique. Découvrez comment Soricimed procède actuellement au développement de nouveaux traitements contre le cancer qui ciblent et inhibent le canal TRPV6.

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